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Inhaltsverzeichnis

CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor

ICD-10 C80.-
Stand Februar 2020
Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

1Zusammenfassung

Unter dem Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) wird ein sehr heterogenes Krankheitsbild zusammengefasst. Definiert ist das CUP Syndrom als ein histologisch oder zytologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der primären Diagnostik. Pathogenetisch besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen oder auch eine fehlende Abgrenzbarkeit gegenüber dem Primärtumor, so dass letzterer nicht sicher identifizierbar ist.

Die Therapie orientiert sich an definierten Subtypen. Bei prognostisch günstigen Subtypen kann ein kurativer Therapieanspruch bestehen, bei prognostisch ungünstigen Subtypen ist der Therapieanspruch palliativ.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Der Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Definiert ist es als

  • histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor

  • Primärtumor unbekannt nach Abschluss der primären Diagnostik

2.2Epidemiologie

Die Inzidenz liegt bei 4-15/100.000 Einwohner/Jahr, entsprechend 2–3% aller Tumorerkrankungen [123]. Die Mortalität beträgt 6,2 auf 100.000 [3]. Damit lag das CUP-Syndrom an 6. Stelle der Todesursachen bei bösartigen Erkrankungen in Deutschland im Jahr 2015 [3]. Der Altersgipfel liegt bei 53–62 Jahren, die Geschlechterverteilung ist ausgeglichen m:w ca. 1:1 [4].

Die Inzidenz ist in der letzten Dekade rückläufig, das Überleben in Registerdaten etwas verlängert [5]. Dies ist ein Ergebnis verbesserter Diagnostik und Therapie sowie vermutlich auch intensiverer Behandlung betagter Menschen in westlichen Ländern.

2.3Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend hypothetisch. Es besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor. In einigen Fällen können Primärtumor und Metastasen nicht unterscheidbar sein, z. B. bei Tumoren in Leber und Lunge. Ein Primärtumor kann spontan regredient oder unbemerkt entfernt worden sein, z. B. als „Naevus“ oder als „Adenom“. Die Stammzelltheorie des Krebses erlaubt einen Ansatz zur Erklärung des Phänomens CUP: Bei der asynchronen Teilung der maligne transformierten Stammzelle können Tochterzellen entstehen, die lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind und an anderer Stelle bei günstigem Mikroenvironment Metastasen bilden [6]. Dies kann sehr früh im Krankheitsverlauf geschehen [7]. Die Tumorgenomik mit eindeutiger Dokumentation von klonaler Evolution bei verschiedenen Tumorerkrankungen untermauert diese Hypothese. Zudem kann ein Wechsel des Phänotyps vorkommen, so dass die Beziehung von Metastasen und Primärtumor nicht erkannt werden – selbst Adeno- und Plattenepithelkarzinome können aufgrund von Analysen des Mutationsspektrums gelegentlich dem gleichen Primärtumor zugeordnet werden.

2.4Risikofaktoren

Ein gering erhöhtes Risiko besteht bei Diabetes und bei Tumorerkrankungen in der Familie sowie bei Rauchern und Adipositas [289].

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Vorbeugung

Spezifische Maßnahmen gibt es aufgrund der Natur der Erkrankung mit unbekanntem Primärtumor nicht.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Das CUP-Syndrom ist ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Mannigfache Manifestationen sind möglich und müssen unterschieden werden. Dabei lassen sich klar abgrenzbare Subgruppen unterscheiden, die einer spezifischen Therapie bedürfen.

5Diagnose

5.1Diagnose-Kriterien (Histologie, Primärtumoren und Einteilung)

Die Verteilung histologischer Subtypen beim CUP-Syndrom ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Histologische Subtypen beim CUP-Syndrom [10] 

Histologie

%

Adenokarzinom

40-60

undifferenziertes Karzinom

15-30

Plattenepithelkarzinom

15-20

kleinzelliges/neuroendokrines Karzinom

3-5

andere

1-3

In jedem Fall ist die weitere Charakterisierung mittels immunhistologischer Marker erforderlich. Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen der überlappenden und aberranten Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe oft dennoch nicht möglich; in fast allen Fällen gelingt jedoch eine therapierelevante Eingrenzung des Spektrums von möglichen Primärtumoren [1112], siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Auswahl wichtiger immunhistochemischer Marker 

Marker

Tumorart

Expressionsmuster

Organ

Pan-Keratin
(Pan-K)

Karzinom

K 7+, K 20-

Lunge, Mamma, Galle, Pankreas, Ovar, u.v.a.

Vimentin

Sarkom, Melanom; selten auch Karzinom (z.B. Niere, Ovar, Uterus)

K 7-, K 20+

Kolon; Merkelzell, selten Magen

Melan A, HMB 45

Melanom

K 7+, K 20+

Pankreas, Magen, Ovar, Galle, Urothel; u.a.

LCA

Leukämie, Lymphom

K 7-, K 20-

Leber, NET, Niere, Prostata, Lunge

PLAP, OCT4, SALL4

Keimzelltumor

CDX2

Kolon, GI-Trakt; selten auch Ovar, Blase, Lunge

HepPar-1, Arginase-1

Leber

GCDFP15;

Mammoglobin

Mamma; Speicheldrüsen

TTF-1

Lunge, Schilddrüse

GATA3

Mamma, Urothel; auch Uterus, Pankreas, Schweißdrüse, u.a.

Napsin A

Lunge, auch papilläres Karzinom der Niere und Schilddrüse

ER

Mamma, Uterus; selten Niere, Ovar, Lunge, Leber, u.a.

Chromogranin A; Synaptophysin

neuroendokrines Karzinom

Thyreoglobulin

Schilddrüse

K 5; p40; p63

Plattenepithelkarzinom, Urothelkarzinom

WT1

Ovar; Mesothel, u.a.

AR

Prostata; triple neg. Mamma, u.a.

PAX8

Ovar, Uterus, Niere, Urothel, Schilddrüse

PSA, NXK3.1, PSMA

Prostata

AR – Androgenrezeptor, ER – Östrogenrezeptor, GATA – GATA binding protein, GCDFP – gross cystic disease fluid protein, HMB – human melanoma black, K – Keratin (früher: Cytokeratin), LCA – leukocyte common antigen, PSA – Prostata-spezifisches Antigen, TTF – tissue transscription factor, WT – Wilms tumor antibody;

Die molekulare Charakterisierung mittels Tests zur Erfassung von Genexpressions-, DNA-Methylierungs- oder Mikro-RNA-Mustern erlauben mit 85-90% Genauigkeit die Zuordnung des möglichen Primärtumors [1314]. Ob dies zu besseren Behandlungsmöglichkeiten mit verbessertem Überleben führt, ist aber sehr zweifelhaft. Zumindest für die CancerTypeID-Plattform konnte kein Vorteil gezeigt werden [1516].

Die Anwendung von NGS-Panel-Tests zur Untersuchung von Tumorgewebe auf ‚actionable targets‘, also auf Treibermutationen sowie zur Abschätzung der Tumormutationslast (TMB – Tumor Mutation Burden), die zu therapeutischen Konsequenzen führen können, beginnt sich durchzusetzen. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren angehbare ‚targets‘ bei ca 15-20% [171819]. Hinweise auf mögliche Sensitivität gegenüber Immuncheckpointinhibitoren sind ebenfalls häufig [202122].

Nur bei 10-20% von Patienten mit CUP-Syndrom wird der Primärtumor ante mortem, selbst in Autopsieserien nur in 50-85% identifiziert. Die Verteilung der Primärtumoren ist in Tabelle 3 zusammengefasst: links die Rate an tatsächlich bei der Autopsie identifizierten, rechts eine aktuelle Serie mit nicht autoptisch verifizierten Ergebnissen eines Genexpressionstests.

Tabelle 3: Primärtumoren beim CUP-Syndrom 

Lokalisation des Primärtumors

Autopsie [23]

%

Genexpressionstest CancerTypeID [24]

%

Lunge

27

12

Pankreas

24

5

Niere

8

4

Leber/Gallenwege

8

24

Genital

7

11

Kolon/Rektum

7

11

Magen

6

4

Blase/Harnwege

1

12

Mamma

1

5

andere

je <1%

je <3%

Eine Sonderform stellen CUP-Syndrome mit zervikalen Lymphknotenmetastasen im oberen und mittleren Halsdrittel dar. Die Verteilung der Primärtumoren ist in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4: Identifizierte Primärtumoren bei zervikalen Lymphknotenmetastasen 

Lokalisation des Primärtumors

%

Kopf-Hals-Tumore

60-80

Lunge

15-25

Schilddrüse

5-10

alle anderen zusammen

<5%

Das Verteilungsmuster der Metastasierung von Patienten mit CUP-Syndrom findet sich in Tabelle 4.

Tabelle 5: Befallsmuster bei CUP [10] 

Befallsmuster

%

primär lokalisiert (solitär oder Befall einer Lymphknotenregion

15-25

primär disseminiert

75-85

Lymphknoten

40-45

Leber

30-40

Skelett

25-35

Lunge

30-40

Pleura

5-15

Peritoneum

5-10

ZNS

5-10

Nebennieren

~ 6%

Haut

~ 4%

5.2Diagnostik

Die Diagnostik erfolgt Prognose- und Therapie-orientiert. Dazu gehören Staging und Erfassung der definierten Entitäten, (siehe Tabelle 6 und Abbildung 1), Erstellung einer Arbeitsdiagnose bzw. Identifikation des Primärtumors.

Wenn eben möglich, sollte eine histologische und nicht nur eine zytologische Diagnostik durchgeführt werden. Histologie, Immunhistologie und Molekularbiologie liefern Hinweise von erheblicher, therapeutischer Relevanz für die Eingrenzung des möglichen Primärtumors und Formulierung einer Arbeitsdiagnose sowie zur Therapieplanung. Materialgewinnung für die Histologie ist daher früh im Rahmen der Primärdiagnostik erforderlich.

5.2.1Erstdiagnose

5.2.1.1Basisprogramm

Am Beginn der Diagnostik steht ein diagnostisches Basisprogramm, siehe Tabelle 6.

Tabelle 6: Diagnostisches Basisprogramm bei CUP-Syndrom 

Diagnostik

Anmerkungen

Anamnese

körperliche Untersuchung

bei Männern einschl. Hodenpalpitation

bei Frauen einschl. Untersuchung der Mammae

Gewebeprobe

Histologie empfohlen, Material soll für Immunhistologie
und Molekulargenetik ausreichen

CT Thorax

CT Abdomen mit Becken

besser: frühzeitig PET-CT

Obere Intestinoskopie

Gynäkologische Untersuchung

Mammographie und Mamma-Sonographie

vaginale Sonographie

Tumormarker

LDH, AFP

bei Männern zusätzlich: PSA, β-hCG

Weitere Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Vor allem ist nach den prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden, siehe Tabelle 6. Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch und dann gefunden (<10%).

Mit der PET-CT zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist etwas häufiger möglich als mit der konventionellen CT. Eine aktuelle Metaanalyse ergibt – bei erheblicher Heterogenität der häufig retrospektiven Studien – eine Detektionsrate von 40,9% [25]. Die neuerdings verfügbare PET-MRT erzielt bei manchen Lokalisationen durch höhere Auflösung noch etwas bessere Ergebnisse [26].

5.2.1.2Weitere Diagnostik (über das Basisprogramm hinaus)

Die weitere Diagnostik orientiert sich an der Anamnese, der Lokalisation der Tumormanifestationen und an der Histologie. Empfehlungen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Weitere Diagnostik bei CUP-Syndrom 

Manifestation

Anmerkungen

lokal begrenzt (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion)

  • intensive Diagnostik lokoregionär,

  • Staging einschl. PET-CT [25]

  • Skelettszintigraphie, MRT Schädel

Befall zervikaler Lymphknoten

  • PET-CT vor der Panendoskopie und diagnostischer Tonsillektomie [26]

  • Panendoskopie mit Stufenbiopsien und diagnostischer bilateraler Tonsillektomie [27]

  • endoskopisch möglichst Narrow-Band-Imaging

  • bei Nachweis von HPV im Tumorgewebe: gründlichste Untersuchung des Oropharynx einschl. Zungengrund

Befall axillärer Lymphknoten bei Frauen

  • Skelettszintigraphie

  • MRT der Mammae [28]

Neuroendokrine Tumore (Grad I-II)

  • 68-Gallium-Somatostatin-Rezeptor-PET-CT [29]

  • explorative Laparoskopie / Laparotomie, insbesondere wenn eine R0-Resektion der Metastase(n) möglich erscheint [30]

Neuroendokrine Tumore (Grad III)

  • Bronchoskopie

Kolon-typisches Adenokarzinom (immunhistochemisch CK7-, CK20+, CDX2+)

  • Koloskopie

alle anderen

  • gezielte Untersuchungen auf der Basis von Anamnese, Befund, Histologie und Staging, z. B. endoskopische Ultraschalluntersuchung bei V.a. Pankreas- oder Gallenwegskarzinom, oder Linitis plastica des Magens

5.3[Kapitel nicht relevant]

5.4Prognostische Faktoren

Die mediane Überlebenszeit bei CUP-Syndrom liegt bei 6-10 Monaten, die 1-Jahres-Überlebensraten bei 25–40%, die 5-Jahres-Überleben bei 5–15% [1031]. Definierte Subgruppen mit günstiger Prognose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Prognostisch günstige Subgruppen bei CUP-Syndrom 

Manifestation

Anmerkungen

lokale (resezierbare) Erkrankung

solitäre Metastase, Befall einer Lymphknotenregion

zervikale Lymphknotenmetastase eines Plattenepithel- oder undifferenzierten Karzinoms

axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen

siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau

inguinale Lymphknotenmetastase

Peritonealkarzinose durch ein (papilläres) Adenokarzinnom bei Frauen

extragonadale Keimzelltumore

Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, zytogenetisch i12p; siehe Onkopedia Keimzelltumoren des Mannes

Neuroendokrine Tumore

Kolontypisches Adenokarzinom

immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+

Hormonsensitive Karzinome

Spezifische Histologie

z. B. Melanom, Sarkom u.a.

TKI-sensitive Treibermutation

z.B. aktivierende EGFR-Mutation, EML4-ALK-Rearrangement, BRAF-Mutation u.a.

Immunogene Tumorbiologie

z.B. Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Mismatch-Repair-Defekte (MMR)

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Behandlungsstrategie richtet sich nach

  • dem Vorliegen einer definierten Gruppe, siehe Tabelle 8

  • dem Befallsmuster

  • der Histologie/Immunhistologie

  • dem Genexpressionsprofil und dem Screening auf Treibermutationen

  • der Arbeitsdiagnose

  • dem Allgemeinzustand und dem Therapiewunsch des Patienten.

Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechende Therapie, siehe Kapitel 6. 1. 1. und Kapitel 6. 1. 2. Die Mehrzahl der Patienten (ca 70-85%) fallen jedoch nicht darunter und werden als ‚ungünstige Manifestationen‘ zusammengefasst, siehe Kapitel 6. 1. 3.

Die Therapiestruktur ist in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Therapiestruktur beim CUP-Syndrom 
ACUP – Adenokarzinom, UCUP - undifferenziertes Karzinom, SqCUP – Plattenepithelkarzinom,

6.1.1Lokalisierte Stadien

Bei solitärer Metastase oder Befall nur einer Lymphknotenregion erfolgt eine lokale radikale Therapie in kurativer Intention [1031].

6.1.1.1Regional begrenzte thorakale/mediastinale Lymphknoten

Häufigkeit und Primärtumor

Diese Manifestation ist selten. Primärtumore sind häufig pulmonal, aber auch Mammakarzinom oder extragonadale Keimzelltumoren kommen vor. In einigen Fällen ist ein Langzeitüberleben nach Operation oder kombinierter Radiochemotherapie beschrieben. Mittels Immunhistologie ist eine nähere Zuordnung des möglichen Primärtumors häufig möglich. Immer ist nach Treibermutationen zu fahnden.

Ergänzende Diagnostik

PET-CT und Bronchoskopie empfohlen, siehe Onkopedia Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom.

Therapie

  • Resektion unter Einschluss suspekter Lungenanteile; anschließend Radiatio/Radiochemotherapie, oder primäre Radiochemotherapie

  • bei Nachweis einer signifikanten Treibermutation: siehe Kapitel 6.1.2.6

6.1.1.2Solitäre inguinale Lymphknoten

Häufigkeit und Primärtumor

Diese Manifestation ist selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor zurückzuführen.

Ergänzende Diagnostik

Dermatologische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung, urologische Untersuchung, Proktoskopie, ggf. Zystoskopie; Histologie/ Immunhistologie (Ausschluss eines amelanotischen Melanoms bzw. eines Weichteilsarkoms), HPV-Status im Tumorgewebe

Therapie

  • Exstirpation

  • anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege, ggf. als Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie, vgl. z.B. Onkopedia Analkarzinom

6.1.1.3Solitäre Hirnmetastase

Häufigkeit und Primärtumor

Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75% der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, seltener um ein Mammakarzinom.

Ergänzende Diagnostik

MRT-Schädel (auch zum Ausschluss weiterer Metastasen), PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie obligat.

Therapie [3233]:

  • Exstirpation, wenn neurochirurgisch möglich

  • Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5 cm

  • (Ganzhirn-)Bestrahlung nur bei unvollständiger Resektion oder zahlreichen Herden bzw. nach histologischem Befund (bei kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen)

6.1.1.4Solitäre Lungenmetastase

Häufigkeit und Primärtumor

Selten, meist multipel. Die Abgrenzung zum primären Lungenkarzinom ist oft schwierig.

Therapie

Therapie:

  • atypische Resektion, Schnellschnitt, ggfs. Lobektomie, systematische hiläre mit/ohne mediastinale Lymphadenektomie

  • ggfs. Radiatio oder adjuvante Chemotherapie, je nach Histologie und Einzelfall

6.1.1.5Solitäre Knochenmetastase

Häufigkeit und Primärtumor

Selten, meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostatakarzinom, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.

Ergänzende Diagnostik

Histologische Sicherung! (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u.a.)

Therapie

  • Resektion in kurativer Intention

  • gegebenenfalls anschließend Radiatio

  • bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio

  • ggfs. Immuncheckpointblockade oder TKI-Therapie [34]

6.1.1.6Solitäre Lebermetastase

Häufigkeit und Primärtumor

Selten, meist multipel [35]. Differenzierte neuroendokrine Karzinome (Karzinoid!) haben eine günstige Prognose.

Therapie [36]

  • Resektion; lokal ablative Therapieverfahren

  • Palliative Chemotherapie, wenn keine lokoregionäre Therapie durchführbar ist, s.u., disseminierte Erkrankung

6.1.1.7Solitäre Metastase eines malignen Melanoms

Häufigkeit und Primärtumor

Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei unbekanntem Primärtumor eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor [37]. Bei 55% der Patienten sind BRAF-Mutationen nachweisbar [38] mit entsprechender Behandlungsoption.

Therapie

  • Resektion - analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor, siehe Onkopedia Leitlinie Melanom

6.1.1.8Solitäre Haut- oder Weichteilmetastase außer Melanom einschl. Merkelzelltumor

Häufigkeit und Primärtumor

Selten; Lungen- oder Mammakarzinom häufigste Primärtumore, DD seltene Tumoren, besonders Merkelzelltumor [39].

Therapie

  • Resektion, ggf. anschließend Radiatio

  • Bei Merkelzelltumor Option einer Immuncheckpointblockade mit Durvalomab, Avelumab oder Pembrolizumab,falls keine kurative Resektion/Radiatio möglich

6.1.1.9Zervikale Lymphknotenmetastasen
6.1.1.9.1Level I, II, III, V, VI (nicht Level IV = supraklavikulär)

Häufigkeit und Primärtumor

  • 3–9% aller Tumoren im HNO-Bereich, 70–90% Männer

  • 50% Plattenepithelkarzinom, 35% undifferenziertes Karzinom, immunhistologisch fast immer als Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (CK 5/6, CK14, p63)

  • Lokoregionäre Primärtumoren in 70–80% (Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse), ca. 15–25% Lungenkarzinome

  • Tumoren mit HPV-DNA-Nachweis oder p16-Expression stammen häufig aus dem Oropharynx (besonders Tonsillen und Zungengrund); die Prognose ist besser als bei HPV-negativen Tumoren, Radiotherapie kann auf kleineres Feld (Oropharynx) begrenzt werden. Der Oropharynx muss sehr sorgfältig exploriert werden, ggfs. ist eine Mukosektomie des Zungengrundes sinnvoll [40].

  • 5-Jahres-Überleben bei N1-Befall 61%, N2-Befall 51%, N3-Befall 26%; extrakapsuläre Ausbreitung (ECE+) 57%, ECE- 82% [27404142].

Therapie [2742]

  • Bei N1-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit oder ohne anschließende postoperative Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio

  • Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio oder FND mit anschl. kombinierter Radiochemotherapie

  • Bei N3-Stadien oder zusätzlichen Risikofaktoren (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extranodale Ausbreitung, R1-Resektion): FND, anschließend kombinierte postoperative Radiochemotherapie. Alternativ kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor FND sinnvoll sein.

  • Bei Adenokarzinom: FND mit postoperativer Radiatio. Heilung selten, aber 2-Jahres-Überlebensrate ca. 50%.

Einen Überblick zum Vorgehen bei CUP im Kopf-Hals-Bereich nach Neck Dissection gibt Tabelle 9.

Tabelle 9: Vorgehen nach Neck Dissection bei Kopf-Hals-CUP [adaptiert nach 43, 44] 

pN1

Nachsorge o. unilaterale RT

pN2a

unilaterale RT (+/- platinbasierte Chemotherapie bei ECE+)

pN2b

unilaterale oder bilaterale RT

pN2c, pN3, R1

bilaterale RT + platinbasierte Chemotherapie

RT – Radiotherapie, ECE – extrakapsuläre Extension
6.1.1.9.2Level IV (supraklavikuläre = tiefe caudojuguläre zervikale Lymphknoten)

Häufigkeit und Primärtumor

  • Als lokalisierte Form sehr selten, meist parallel disseminierte Erkrankung

  • Adenokarzinom 35%, Lungenkarzinom als Primärtumor 50%

  • „Virchowsche Drüse“: Magenkarzinom, aber auch Keimzelltumor u.v.a. möglich

Therapie [45]

  • Plattenepithel-, undifferenziertes und Adenokarzinom: LK-Exstirpation, anschließend Radiatio

  • Neuroendokrines (kleinzelliges) Karzinom: s.u., solitäre Metastase eines neuroendokrinen (kleinzelligen) Karzinoms

6.1.1.10Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen

Häufigkeit und Primärtumor

Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Diagnostik und Therapie wie bei nodal positivem Mammakarzinom (gegebenenfalls bis zum Beweis des Gegenteils – Immunhistologie!).

  • Bei Frauen in 75%, bei Männern gelegentlich Mammakarzinom als Primärtumor

  • sonst häufig Lungenkarzinom, gelegentlich amelanotisches Melanom, malignes Lymphom, Weichteilsarkom (Immunhistologie!)

  • 5-Jahres-Überleben 50–88%

Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom [28]

  • Axilladissektion (Level I + II)

  • Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich

  • Adjuvante Chemotherapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau

  • anschließend Bestrahlung (einschl. der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie

  • anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor

  • zusätzlich Anti-HER2-Therapie bei HER2-positivem Tumor

Therapie bei Plattenepithelkarzinom

  • Axilladissektion

  • anschließend Bestrahlung einschl. der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen

6.1.2Fortgeschrittene Stadien

6.1.2.1Extragonadale Keimzelltumoren

Häufigkeit und Primärtumor

Kriterien: Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/ mediastinal/pulmonal, rascher Progress, Isochromosom i12p.

Therapie [10]

  • Cisplatin-Etoposid-basierte Polychemotherapie wie bei metastasiertem Hodentumor in kurativer Intention, siehe Onkopedia Hodenkarzinom

6.1.2.2Neuroendokrine Tumore
6.1.2.2.1Gut differenzierte neuroendokrine Tumore – NET Grad I-II

Häufigkeit und Primärtumor

Ein unbekannter Primärtumor ist bei Metastasen eines gut differenzierten neuroendokrinen Karzinoms nicht selten, bis zu 20%. Der Spontanverlauf meist günstig, häufig treten multiple Leber-, seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf [48]. Mittels spezifischer Immunhistologie und Genexpressionsdiagnostik lässt sich fast immer der Typ ‚pankreatischer NET‘ vom Typ ‚Darm-NET‘ unterscheiden und so auch häufig der Primärtumor lokalisieren [46].

Ergänzende Diagnostik

68-Gallium-Somatostatin-Rezeptor-PET-CT; hormonelle Diagnostik auf endokrin aktive NET, s. ENETs-Leitlinie NET [29]

Therapie

  • Analog zum metastasierten differenzierten neuroendokrinen Tumor, s. ENETs Leitlinie [47]

  • Eine explorative Laparotomie identifiziert häufig den Primärtumor; insbesondere bei potentiell resektabler Metastasierung sollte sie in einem geeigneten Zentrum erfolgen [30].

6.1.2.2.2Undifferenzierte neuroendokrine (kleinzellige) Karzinome

Häufigkeit und Primärtumor

Kleinzellige neuroendokrine Karzinome können in den verschiedensten Organen entstehen. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapie-Sensitivität.

Therapie [1048]

6.1.2.3Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinom

Kriterien

weibliches Geschlecht, Peritonealkarzinose, keine weiteren Metastasen ± maligner Pleura-/Perikarderguss ± retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden [49]. Die Prognose ist ungünstiger als bei primärem Ovarialkarzinom [50].

Therapie:

  • analog Ovarialkarzinom mit (ggfs.) Debulking-Operation, Carboplatin-Paclitaxel-basierter Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab.

6.1.2.4Hormonsensitives Karzinom
6.1.2.4.1Mammakarzinom

Weitere Kriterien

Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten), axillärer Lymphknotenbefall, supraklavikulärer Lymphknotenbefall, maligner Pleuraerguss, (gemischt osteolytische-osteoplastische) Skelettmetastasierung, immunhistologisch: Hormonrezeptor-, HER2-, Mammaglobin A, GCDFP-15 oder GATA3-Expression [12].

Therapie

6.1.2.4.2Kriterien für ein Prostatakarzinom

Weitere Kriterien

osteoplastische Skelettmetastasierung, Positivität im PSMA-PET-CT, immunhistologisch Nachweis von NKX3.1 oder PSA [12].

Therapie

6.1.2.5Kolontypisches Adenokarzinom (immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+)

Weitere Kriterien

Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinos

Therapie [51]

6.1.2.6CUP mit identifizierter Treibermutation
  1. Ein hochinteressanter Ansatz in der Behandlung ist die Therapie aufgrund der Untersuchung sogenannter ‚druggable targets‘ an den Tumorzellen. Dabei werden mit immunhistochemischen und molekulargenetischen Methoden Schrittmachermutationen an Tumorzellen untersucht mit dem Ziel, dafür passende zielgerichtete Substanzen zu identifizieren, die die Behandlung leiten können. Die bevorzugte Technologie zur Erfassung sind Panel-Tests oder umfassende Genomsequenzierungen mittels NGS s.o., Diagnostik. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Substanzen angehbare ‚druggable targets‘ bei ca 15% [171819]. Beispiele sind aktivierende EGFR-Mutationen, EML4-ALK-Rearrangement, aktivierende BRAF-Mutation u.v.a.

Therapie

  • analog bekanntem Primärtumor mit entsprechender Treibermutation. Erste Berichte über gutes Ansprechen liegen vor [17].

6.1.2.7CUP mit immunogener Tumorbiologie

Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Defekte in Mismatch-Repair-Enzymen (MMR) führen zu einer sehr hohen somatischen Mutationslast in verschiedensten Primärtumoren mit hohem Ansprechen auf eine Therapie mit Pembrolizumab. Untersuchungen bei CUP im Hinblick auf andere Prädiktoren für ein mögliches Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade (z.B. PD1/PDL1-Expression, Tumor-infiltrierende Lymphozyten, Tumormutationslast u.a.) können die Therapie leiten [20212252].

Therapie

  • bei MSI-h oder MMR-Defekt Therapie mit Pembrolizumab

  • bei immunogener Tumorbiologie: PD1/PDL1-Checkpointinhibitor erwägen
    (Achtung: off-label Therapie)

6.1.3Prognostische ungünstige Manifestationen

Kriterien

disseminierte Metastasierung entweder multipel in einem Organ (Leber, Lunge, Skelett, Pleura- oder Peritonealkarzinose) oder in verschiedenen Organsystemen, keine Zugehörigkeit zu den definierten Gruppen, siehe Kapitel 5. 4. Prognose und Kapitel 6. Therapie). Diese ‚ungünstigen Manifestationen‘ machen 70-85% der CUP-Situationen aus!

Therapie

Das Therapieziel ist palliativ, d.h. Verlängerung des Lebens / Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität. Bei der Wahl der Chemotherapie ist entscheidend, dass die Therapie den Chemotherapie-sensitivsten denkbaren Ausgangstumor miterfasst. Bei der Auswahl der Chemotherapie, z.B. Kombinationstherapie oder Monotherapie, ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, funktionellem Status und Therapiewunsch analog einem geriatrischen Assessment sinnvoll.

Eine Übersicht über das weitere Vorgehen gibt Abbildung 1.

6.1.3.1Adenokarzinom (ACUP) / undifferenziertes Karzinom (UCUP)

Erstlinientherapie

  • Carboplatin-Paclitaxel-basierte Chemotherapie [535455]

  • ‚Französisches Regime‘ (cave Toxizität): Cisplatin – Gemcitabin [56]

  • Gemcitabin – Irinotecan ‘ (cave Toxizität) [54]

  • Bei Komorbidität oder schlechtem AZ: Monotherapie z.B. mit Gemcitabin

In vielen Fällen wird eine Behandlung analog dem vermuteten Primärtumor durchgeführt. Dies kann sinnvoll sein, ist aber nicht evidenzbasiert. Eine Ausrichtung an den Ergebnissen durch genetisches Profiling mit einem 92-Gen-Test ergab in zwei randomisierten Studien keinen Vorteil für eine ‚personalisierte‘, am mutmaßlichen Primärtumor orientierten Therapie gegenüber empirischer Chemotherapie [1516]. Epigenetisches Profiling zeigt in einer retrospektiven Untersuchung einen moderaten Vorteil gegenüber einer empirischen Chemotherapie [13]. In aller Regel ist derzeit aufgrund der besseren Evidenz eine empirische Chemotherapie vorzuziehen.

Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.

Zweitlinientherapie [10575859]

Es gibt keine überzeugenden Studien für die Zweitlinientherapie [10]. Die wenigen vorliegenden Untersuchungen geben Auskunft über kleine Zahlen selektierter Patienten. Folgende Regime zeigen eine z.T. geringe Effektivität:

  • Gemcitabin – Irinotecan (nach Platin-Taxan-basierter Erstlinientherapie) [57]

  • Gemcitabin Monotherapie [58]

  • Erlotinib - Bevacizumab [59]

  • Oxaliplatin –Capecitabin [60]

In der zweiten Linie ist zudem immer eine empirische Therapie anhand der Arbeitsdiagnose zu überlegen. Die Untersuchung auf spezifische Treibermutationen kann Basis einer Zweitlinienbehandlung sein, (siehe Kapitel 6.1.2.6), ebenso wie Hinweise auf eine immunogene Tumorbiologie Grundlage einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren, siehe Kapitel 6.1.2.7.

Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.

Zielgerichtete Therapie (monoklonale Antikörper, Tyrosin- oder Multikinaseinhibitoren, u.a.)

Es liegen nur einzelne Studien vor, die unter Verzicht auf ‚qualifizierende‘ Biomarker bei CUP zielgerichtete Substanzen eingesetzt haben. Die Chemotherapiekombination Carboplatin und Paclitaxel wurde in einer Untersuchung kombiniert mit Erlotinib und Bevacizumab, in einer weiteren Untersuchung mit Belinostat, einem HDAC-Inhibitor. Richtungsweisende Vorteile zeigten sich nicht, ebenso wenig wie bei einer Erhaltungstherapie mit Gefitinib. Eine aktuelle deutsche Studie zeigt keinen Stellenwert für Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie [61]. Eine chinesische Untersuchung ergibt einen moderaten Vorteil einer Behandlung mit Sunitinib bei ossärer Metastasierung [62]. Insgesamt kann für eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern bzw. zielgerichteten Substanzen ohne Nachweis einer entsprechenden qualifizierenden Tumorbiologie keine Empfehlung gegeben werden. Ganz anders kann es aussehen bei Nachweis signifikanter Treibermutationen, siehe Kapitel 6.1.2.6. Eine entsprechende internationale Studie unter deutscher Leitung rekrutiert seit 2018 [63].

Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren

Die Mutationslast, Mikrosatelliteninstabilität und Expression von PDL1 ist Gegenstand aktueller Studien bei CUP. In Einzelfällen ist in der Zweitlinientherapie ein Therapieversuch mit PD1-/PDL1-Antikörpern zu rechtfertigen, bei MSI-h oder MMR-Defizienz bereits in der ersten Linie, siehe Kapitel 6.1.2.7.

6.1.3.2Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma) – SqCUP

Die Histologie erlaubt keinen Rückschluss auf den Sitz des primären Plattenepithelkarzinoms. HPV-Nachweis in den Metastasen ist bei primär gynäkologischen Malignomen die Regel, kommt aber auch bei Kopf-Hals-Tumoren nicht selten vor [64]. Bei zervikalen Lymphknotenmetastasen ist bei HPV-Nachweis ein Primärtumor im Oropharynx hochwahrscheinlich, siehe Kapitel 6.1.1.9. In zahlreichen Studien zum CUP-Syndrom werden Plattenepithelkarzinome ansonsten wie Adeno- und undifferenzierte Karzinome behandelt, so dass eine Aussage über den Erfolg dieser Therapie bei plattenepithelialer Histologie aufgrund deren Seltenheit nicht möglich ist.

Therapie

  • Kombinierte Radiochemotherapie, z.B. Cisplatin/Fluoropyrimidin oder Carboplatin AUC=2 / Paclitaxel 50mg/m2 wöchentlich, möglichst plus Bestrahlung

  • in der Zweitlinientherapie ist ein Immuncheckpointinhibitor sinnvoll, insbesondere bei Hinweis auf eine immunogene Tumorbiologie

6.2[Kapitel nicht relevant]

6.3Besondere Situationen

6.3.1Skelettmetastasierung

Therapie

  • Konsequente analgetische Therapie, bei Bedarf analgetische Radiatio

  • Konsequente Bisphosphonat- bzw. Denusomab-Therapie

Eine besondere Situation liegt vor bei Wirbelsäulenmetastasen mit Rückenmarkkompression: onkologischer Notfall! Die Prognose ist ungünstig, insbesondere bei gleichzeitigem Nachweis viszeraler Metastasen und wenn der Pat. nicht mehr gehen kann. Eine umgehende Operation oder Radiatio kann ein Transversalsyndrom häufig verhindern [65].

7[Kapitel nicht relevant]

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1[Kapitel nicht relevant]

8.2Nachsorge

Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes sind detaillierte Empfehlungsgrade nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt:

  • Bei kurativer Therapieintention: intensive Nachsorge

  • Bei palliativer Therapieintention: symptomorientierte Nachsorge

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10Aktive Studien

CUPISCO: AIO-assoziierte Studie, multizentrisch, international, randomisiert, Ziel 960 Patienten:

A Phase II, Active-Controlled, Multicenter Study Comparing The Efficacy & Safety of Targeted Therapy or Cancer Immunotherapy Guided by Genomic Profiling vs. Platinum Based Chemotherapy in Patients with Cancer of Unknown Primary Site who Have Received Three Cylcles of Platinum Doublet Chemotherapy, MX39795 [63]

Zunächst 3 Zyklen empirische Chemotherapie, parallel NGS-Panel-Test. Nach 3 Zyklen bei objektiver Remission oder stabiler Erkrankung Randomisierung: Fortsetzung empirische Chemotherapie vs. Therapie nach Treibermutation bzw. Immuncheckpointblockade. Bei Progress: Therapie nach Treibermutation bzw. Immuncheckpointblockade

Sponsor: Roche. LKP: Prof. Dr. Alwin Krämer, Heidelberg

 

CheCUP: AIO-assoziierte Studie, multizentrisch, national, Ziel 960 Patienten:

A Phase II Multicenter Study To Evaluate the Efficacy and Safety of Nivolumab plus Ipilimumab in Patients with Cancer of Unknown Primary Site who are Relapsed After or Refractory to Platinum-based Chemotherapy

Sponsor: Universitätsklinik Heidelberg. LKP: Prof. Dr. Alwin Krämer, Heidelberg

11Medikamentöse Therapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

14[Kapitel nicht relevant]

16Anschriften der Verfasser

Dr. med. Gerdt Hübner
Sana-Kliniken Ostholstein
Hämatologie und Internistische Onkologie
Mühlenkamp 5
23758 Oldenburg in Holstein
Prof. Dr. med. Markus Borner
ONCOCARE am Engeriedspital
Riedweg 15
CH-3012 Bern
Prof. Dr. Herbert Stöger
Landeskrankenhaus-Universitätsklinikum
Graz
Klinische Abteilung für Onkologie
Auenbrugger Platz 15
A-8036 Graz
Prof. Dr. Kai Neben
Klinikum Mittelbaden
Baden-Baden Balg
Medizinische Klinik 2
Balgerstr. 50
76532 Baden-Baden

17Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

Kommentare

24.03.2020 14:03
Iwe Siems sagt
24.03.2020 14:03

Testkommentar aus der Dev-Umgebung